Hypotalamus reguluje příjem potravin prostřednictvím homeostatických mechanismů. K obezitě dochází, když nastane nerovnováha mezi příjmem a výdejem energie a hypotalamus v tom hraje hlavní roli. Za normálních okolností je dlouhodobá energetická rovnováha centrálně regulována periferními signály hypotalamu.^{2, 10, 11} Nerovnováha příjmu a výdaje energie může být důsledkem změn v těchto periferních signálech a stejně tak i dalších faktorů, jako je genetická predispozice a vliv léků.^{2, 10, 11}

Mezolimbický systém je klíčem příjmu potravy nehomeostatického charakteru, tj. příjmu potravy, ke kterému nedochází kvůli zachování homeostatické rovnováhy, ale z jiných důvodů, včetně učení, paměti a kognitivních procesů.^{12, 13} Proto ovlivňuje příjem potravy na základě hédonické adaptace a zkušeností z minulosti. Tata mezolimbická oblast může potlačovat fyziologický hlad a pocit sytosti a ovlivňovat tak chování pacienta při jídle.¹³ Konkrétně: chutná potrava zvyšuje hladinu dopaminu v mesolimbickém systému.¹³ Velmi chutné potraviny mohou obsahovat stejný počet kalorií jako méně chutné potraviny, ale mohou být do větší míry průmyslově zpracované a obsahovat méně nutričních prvků, jako je vláknina, a vyšší hladiny cukru a/nebo soli a/nebo tuku na porci.¹⁴ Dopamin je také spojen s podmíněnými podněty (předchozí získané zkušenosti) spojenými s jídlem jako odměnou a opioidní signalizace v mezolimbické oblasti k tomu také přispívá.¹³ Tyto mechanismy umožňují, aby se konzumace jídla (zejména chutných potravin) používala jako motivační odměna navzdory signálům sytosti.¹³

Prefrontální kortex se podílí na vyšších kognitivních a výkonných kontrolních funkcích, jako je regulace emocí, impulzů, touhy a chutí, a to včetně těch, které souvisejí s jídlem.¹⁵ Tato oblast může typicky bojovat s mezolimbickým systémem při příjmu potravy spojeném s emocemi a odměnou. Nicméně ve stresových situacích dochází k oslabení prefrontálního kortexu ve prospěch mezolimbického systému,  a tím se zlepšují automatické mechanismy přežití, jako je např. hypervigilance s ohledem na příjem potravy.¹⁵ Akutní i chronické stresory zvyšují větvení v amygdale a zároveň snižují synaptické spoje s prefrontální oblastí.¹⁵ Tímto způsobem se při chronickém stresu  v mozku rozvíjí síť, která podporuje mezolimbické reakce.¹⁵ Výsledkem je silná potřeba jíst, která v kombinaci s oslabenou schopností potlačit příjem potravin může vést k obezitě.¹⁵

Leptin je produkován tukovou tkání a působí v hypotalamu –  snižuje příjem potravy a motivaci ke konzumaci chutného jídla, čímž brání nárůstu hmotnosti.^19,20 Ačkoliv hladiny cirkulujícího leptinu jsou u obézních osob vyšší, není tím nijak potlačen příjem potravy.³ Omezení příjmu potravy, tj. dieta, je  běžná metoda k prevenci nadváhy.²¹ Avšak po úbytku hmotnosti často následuje kompenzační růst, když restrikce příjmu potravy skončí. To může mít za následek nadváhu. ²¹ Klíčovým faktorem, který určuje, zda k rozvoji nadváhy dojde, může být účinnost signálu zasílaného leptinem.²¹

Hladiny inzulínu korelují s energetickou rovnováhou a hladinami snižujícími se v následku hladovění a zvyšujícími se v případě obezity.³ Inzulín je hlavní hormon, který se podílí na homeostáze glukózy působením na kosterní svalstvo, játra a tukovou tkáň.²² V mozku inzulín potlačuje neuropeptid Y, který podporuje nárůst tělesné hmotnosti prostřednictvím zvýšeného příjmu potravy a sníženého výdeje energie.³ Z tohoto důvodu může inzulín působit v neprospěch nárůstu hmotnosti.³ Pokud jsou k dosažení glukózové homeostázy nutné vyšší hladiny inzulínu v krevním oběhu, pacient je považován za rezistentní na inzulín.²² Rozsáhlé studie molekulární etiologie cukrovky 2. typu odhalily, že mírný chronický zánět u obézních osob zprostředkovává inzulínovou rezistenci, která může vést k cukrovce 2. typu. ²³

U žen v menopauze hrozí třikrát větší pravděpodobnost vzniku obezity než u žen před menopauzou.¹⁶ U žen v menopauze hraje důležitou roli v rozvoji obezity snížená hladina estrogenu.¹⁶Absence estrogenu způsobuje změnu lipidového profilu u žen v menopauze a také způsobuje výrazné hromadění tuku v břiše.¹⁶ Metaanalýza více než 100 randomizovaných studií u žen v menopauze analyzovala účinek hormonální substituční terapie (HRT) obsahující estrogen na složky metabolického syndromu a skutečně zjistila, že HRT obsahující estrogeny zvyšuje podíl netukové tělesné hmoty, redukuje břišní tuk a zlepšuje inzulínovou rezistenci.¹⁶

Růstový hormon stimuluje růst u dětí a dospělých. Jeho hlavní úlohou je regulovat metabolismus.²⁴ Sekrece růstového hormonu, jak spontánní, tak evokovaná stimuly, je v případě obezity omezená.¹⁷ Patofyziologická role růstového hormonu u obezity ještě není plně známa, ale podávání růstového hormonu bylo spojeno s redukcí tělesné hmotnosti a metabolickou účinností netukové tělesné hmoty u obézních osob.^17.

Podobně v případě obezity dochází k neustálým poruchám regulace hormonů štítné žlázy. Subklinická hypotyreóza se zvýšenou hladinou TSH a normální koncentrací periferního hormonu štítné žlázy byla u obézních pacientů konzistentním jevem.¹⁸